Zwei Organe, nicht eines: Das Gehirn trägt eine 600 Millionen Jahre alte Teilung

Über Generationen hinweg gingen Biologen davon aus, dass jede Gehirnzelle von einer einzigen Vorläuferzelle abstammt – einer Urzelle, die sich teilte und zu allen Hirnregionen ausdifferenzierte. Diese Annahme ist offenbar falsch.

Forschende der Stanford Medicine haben gezeigt, dass Vorder- und Hinterhirn aus völlig getrennten Zelllinien hervorgehen. Jede ist auf ihr eigenes Schicksal festgelegt, noch bevor die beiden überhaupt miteinander in Kontakt kommen. Eine Zellpopulation war auf Vorder- und Mittelhirn festgelegt, die andere auf das Hinterhirn. Zwischen ihnen liegt eine molekulare Grenze, die im Verlauf der Entwicklung von keiner Zelle überschritten wird. Es handelt sich nicht um zwei Äste desselben Baums, sondern um zwei verschiedene Bäume, die die Evolution nebeneinander in denselben Schädel gepflanzt hat.

Die Folgen reichen von grundlegenden Fragen der Biologie bis in die Klinik. ALS und spinale Muskelatrophie zerstören gezielt Nervenzellen im Hinterhirn – einer Region, die sich im Labor bislang kaum untersuchen ließ, weil unbekannt war, wie sich diese Neuronen außerhalb des Körpers züchten lassen. Diese Hürde ist nun überwunden.

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Zwei Zelllinien, die einander nie begegnen

Das erwachsene Gehirn besteht aus drei Hauptregionen: Das Vorderhirn ist für Denken, Sprache und Bewusstsein zuständig, das Mittelhirn leitet Signale weiter und das Hinterhirn (der Hirnstamm) steuert alles, was uns am Leben hält, ohne dass wir es bewusst veranlassen müssen – den Herzschlag, die Atmung und die Muskeln, die das Schlucken ermöglichen. Eine einfache Hierarchie, in der eine einzige Vorläuferzelle das gesamte Gehirn hervorbringt. So lautete das gängige Modell.

Als das Team aus Stanford Mäuseembryonen während der Gastrulation untersuchte – der frühesten Entwicklungsphase, in der der Körper beginnt, sich zu organisieren –, stieß es auf einen Befund, der dieses Modell ins Wanken brachte. Zwei unterschiedliche Populationen von Vorläuferzellen waren bereits vorhanden, und jede von ihnen exprimierte ein anderes Gen. Die eine Population, erkennbar am Gen Otx2, war ausschließlich auf Vorder- und Mittelhirn festgelegt. Die andere, markiert durch Gbx2, war auf das Hinterhirn festgelegt. Die beiden Zelltypen überschnitten sich nie, tauschten nie ihre Rollen und brachten auch nicht die jeweils anderen Zelltypen hervor.

Die Belege ergaben sich nicht nur daraus, dass die Forschenden verfolgten, wohin die Zellen wanderten. Sie untersuchten auch, wie die DNA in den beiden Zelltypen physisch aufgewickelt war. Das Chromatin – die Verpackung der DNA, die bestimmt, welche Gene eine Zelle aktivieren kann – unterschied sich bereits von Anfang an grundlegend zwischen den Vorläuferzellen. Jede Zelle trug also nicht nur den Auftrag in sich, sich in eine bestimmte Richtung zu entwickeln, sondern war strukturell auch daran gehindert, einen anderen Weg einzuschlagen.

„Frühere Versuche, Hinterhirnneuronen herzustellen, zielten wahrscheinlich darauf ab, Vorder- und Mittelhirn-Vorläuferzellen zu Hinterhirnzellen umzuprogrammieren. Unsere Studie zeigt, dass das nicht möglich ist“, sagte Rayyan Jokhai, Doktorand und einer der beiden Erstautoren der Studie. Jahrzehntelange Rückschläge im Labor lassen sich mit einer einfachen Antwort erklären, die sich ganz am Anfang der Entwicklung verbirgt: Die Forschenden hatten versucht, Hinterhirnneuronen aus dem falschen Ausgangszelltyp zu gewinnen.

600 Millionen Jahre Evolutionsgeschichte

Der Befund war keine Besonderheit von Mäuseembryonen. Das Stanford-Team blickte auf 550 Millionen Jahre Evolutionsgeschichte zurück und fand überall dasselbe Muster zweier Ursprünge: bei Hühnern, Zebrafischen und Eichelwürmern – winzigen Lebewesen am Meeresboden, die einen entfernten gemeinsamen Vorfahren mit den Wirbeltieren haben. Quallen, die sich vor ungefähr 600 bis 700 Millionen Jahren von unserer Entwicklungslinie abgespalten haben, verfügen bereits über zwei getrennte Nervensysteme an entgegengesetzten Enden ihres Körpers.

Die Schlussfolgerung ließ sich kaum noch umgehen: Die Evolution hat Hinter- und Vorderhirn nicht als zwei Zweige eines ursprünglich einheitlichen Gehirns hervorgebracht. Vielmehr brachte sie zwei Nervensysteme, die sich unabhängig voneinander entwickelt hatten, zusammen und vereinte sie nach und nach im selben Organismus.

„Unsere Forschung legt nahe, dass die Evolution zwei bereits vorhandene Nervensysteme räumlich zusammengerückt hat“, sagte Kyle Loh, der leitende Autor der Studie und außerordentlicher Professor für Entwicklungsbiologie an der Stanford Medicine. „Ein Gehirn aus einem einzigen Organ wäre vermutlich effizienter. Trotzdem beruht unser Gehirn auf dieser ursprünglichen Bauweise aus zwei getrennten Teilen.“

„Die Ergebnisse haben mich überrascht“, ergänzte Jokhai, „denn das Wort ‚Gehirn‘ lässt an ein zusammenhängendes Organ denken, das wahrscheinlich einen einzigen Ursprung hat. Doch schon vor 500 Millionen Jahren gab es diese getrennten Nervensysteme, die heute beinahe wie ein einziges funktionieren.“

Welche Möglichkeiten sich daraus ergeben

Für Menschen mit ALS oder spinaler Muskelatrophie hat die praktische Bedeutung unmittelbare Folgen. Bei beiden Erkrankungen stellen die Hinterhirnneuronen, die das Schlucken und Atmen steuern, nach und nach ihre Funktion ein. Betroffene verlieren die Fähigkeit, sicher zu schlucken. Dadurch steigt das Risiko einer Lungenentzündung, wenn Nahrung oder Flüssigkeit in die Atemwege gelangt. Schließlich können sie nicht mehr selbstständig atmen. Die spinale Muskelatrophie ist die häufigste genetische Todesursache bei Kindern unter einem Jahr. ALS wird am häufigsten im Alter zwischen 40 und 70 Jahren diagnostiziert.

Dass beide Erkrankungen das Hinterhirn angreifen, war Forschenden bekannt. Sie im Labor zu untersuchen, erforderte jedoch die Züchtung von Hinterhirnneuronen – was sich als nahezu unmöglich erwies, weil die Forschenden vom falschen Ausgangszelltyp ausgingen. Mithilfe der korrekt bestimmten Vorläuferzellen ist es dem Stanford-Team nun erstmals gelungen, menschliche pluripotente Stammzellen zu funktionsfähigen motorischen Hinterhirnneuronen heranzuzüchten. Diese im Labor erzeugten Zellen lösten Aktionspotenziale aus und exprimierten Proteine, die für jene Hinterhirnabschnitte typisch sind, welche Gesicht, Zunge und Rachen steuern.

Es gibt auch einen weniger offensichtlichen Zusammenhang: Im Hinterhirn liegen Schaltkreise, die das Hungergefühl regulieren – genau dort wirken Medikamente wie Semaglutid, der Wirkstoff in Ozempic und Wegovy. Die Möglichkeit, diese Neuronen im Labor zu züchten und zu untersuchen, könnte künftig Aufschluss darüber geben, wie die Medikamente auf Zellebene den Appetit unterdrücken.

Was noch ungeklärt ist

Die Aufspaltung während der Entwicklung ist belegt. Offen ist jedoch der evolutionäre Mechanismus: Wie und wann genau zwei unabhängig voneinander entstandene Nervensysteme miteinander in Kontakt kamen und zu dem Organ verwoben wurden, das wir Gehirn nennen. Diese Geschichte reicht Hunderte Millionen Jahre zurück und wird noch immer rekonstruiert.

Die aktuelle Studie befasste sich mit drei Hirnregionen: Vorderhirn, Mittelhirn und Hinterhirn. Als Nächstes will das Team die Entwicklungsursprünge des Rückenmarks untersuchen.

Einige Einschränkungen sind zu beachten. Die Hauptarbeit wurde an Mäuseembryonen durchgeführt. Zur Überprüfung des Befunds zum Hinterhirn verwendete das Team menschliche pluripotente Stammzellen, doch die Gastrulation beim Menschen wurde nicht direkt beobachtet. Die Studie klärte auch nicht genau, wann sich die Otx2- und Gbx2-Zellpopulationen erstmals voneinander unterscheiden. Hinterhirnneuronen im Labor züchten zu können, schafft eine Forschungsgrundlage, ist aber noch keine Behandlung – bis zur klinischen Anwendung sind weitere Jahre Forschung nötig.

„Jetzt haben wir ein Modell, mit dem wir diese Erkrankungen besser verstehen und auf regenerative Therapien hinarbeiten können“, sagte Jokhai.

Häufige Fragen zu den zwei Ursprüngen des Gehirns

Heißt das, dass wir zwei getrennte Gehirne haben?

Nicht in dem Sinne, dass sich zwei unabhängige Bewusstseine einen Schädel teilen. Aus entwicklungsgeschichtlicher Sicht jedoch schon: Hinterhirn (Hirnstamm) und Vorder- beziehungsweise Mittelhirn gehen auf völlig unterschiedliche Vorläuferzelllinien zurück, die sich bereits in den frühesten Phasen der Embryonalentwicklung unterscheiden. Im Erwachsenenalter funktionieren sie als ein Organ, entstanden sind sie jedoch aus zwei uralten Systemen, die die Evolution allmählich zusammengeführt hat.

Welche Aufgaben hat das Hinterhirn eigentlich?

Das Hinterhirn, also der Hirnstamm, steuert automatische Funktionen, die uns am Leben halten: Atmung, Herzschlag, Schlafregulation, Hungerempfinden sowie die Muskeln in Gesicht, Zunge und Rachen, die das Schlucken und Sprechen ermöglichen. Das Vorderhirn übernimmt höhere Funktionen wie Sprache, Denken, Gedächtnis und Bewusstsein.

Warum hat es so lange gedauert, das herauszufinden?

Das Modell einer einzigen Vorläuferzelle war während der Gastrulation, der frühesten Entwicklungsphase, nie direkt überprüft worden. Frühere Laborversuche hatten versucht, Hirnstammneuronen zu gewinnen, ohne zuvor zwischen den verschiedenen Vorläuferzelltypen zu unterscheiden, und waren zu unzuverlässigen Ergebnissen gekommen. Die Studie aus Stanford klärte die Frage, indem sie den Zeitpunkt untersuchte, bevor irgendein Teil des Gehirns eine erkennbare Form angenommen hatte.

Was bedeutet das für die ALS- und SMA-Forschung?

Beide Erkrankungen zerstören Hinterhirnneuronen, die Atmung und Schlucken steuern. Bislang konnten Forschende diese Zellen nicht zuverlässig im Labor züchten. Ohne ein zelluläres Modell war die molekulare Erforschung beider Krankheiten nahezu unmöglich. Dem Stanford-Team ist es nun erstmals gelungen, funktionsfähige menschliche Hinterhirnneuronen zu züchten. Das eröffnet den Weg zu Krankheitsmodellen und Wirkstofftests für ALS und spinale Muskelatrophie.

Die Studie erschien am 18. September in Nature Neuroscience. Als Nächstes will das Team die Entwicklungsursprünge des Rückenmarks untersuchen.

Die praktische Frage ist nun in beide Richtungen offen: Wenn sich die Krankheitsmechanismen des Hinterhirns endlich im Labor untersuchen lassen – was könnte an der Zwei-Organe-Architektur des Gehirns noch verborgen geblieben sein, weil man vom falschen Ausgangspunkt aus gesucht hat?

Referenz: Dundes und Jokhai et al., „Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain“, Nature Neuroscience, 2026.

Schlagwörter: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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